Наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции (HP) всех степеней тяжести (с частотой ?20%), по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Зaлтpaп/FOLFIRI , чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.
Наиболее часто наблюдались следующие HP 3-4 степени тяжести (с частотой ?5%), по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Зaлтpaп/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.
В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26.8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп/FOLFIRI по сравнению с 12.1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Наиболее частыми НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ?1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп/FOLFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.
Коррекция дозы Залтрапа (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16.7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59.7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп/FOLFIRI по сравнению с 42.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап/FOLFIRI, и у 1.0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп/FOLFIRI, были инфекция (в том числе нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; поражения со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.
Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап/FOLFIRI (в соответствии с MedDRA). Данные HP определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, частота которых была на ?2% больше (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.
Определение частоты HP (в соответствии с классификацией ВОЗ): очень часто (?10%), часто (?1% - <10%); нечасто (?0.1% - <1%), редко (?0.01% - <0.1%), очень редко (<0.001%), неизвестная частота - по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера; зубные инфекции; часто - нейтропенические инфекции/ сепсис (всех степеней тяжести и ?3 степени тяжести).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения (всех степеней тяжести и ?3 степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести и ?3 степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто - фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и ?3 степени тяжести; тромбоцитопения ?3 степени тяжести.
Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто - реакции гиперчувствительности ?3 степени тяжести.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто - дегидратация (всех степеней тяжести и ?3 степени тяжести); снижение аппетита ?3 степени тяжести.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (всех степеней тяжести); часто - головная боль ?3 степени тяжести; нечасто - синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЛ).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54 % пациентов, у которых наблюдалось повышение АД ?3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения); кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2 степени тяжести); часто - артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) ( тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения ?3 степени тяжести, иногда с летальным исходом, включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; неизвестная частота - у пациентов, получавших Залтрап, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в том числе и с летальным исходом.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто - боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1-2 степени тяжести); нечасто - одышка ?3 степени тяжести, носовое кровотечение ?3 степени тяжести, дисфония ?3 степени тяжести, боль в области ротоглотки ?3 степени тяжести.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея (всех степеней тяжести и ?3 степени тяжести); стоматит (всех степеней тяжести и ?3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто - абдоминальные боли ?3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота ?3 степени тяжести; геморрой (всех степеней тяжести); кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести); боли в прямой кишке (всех степеней тяжести); зубная боль (всех степеней тяжести); афтозный стоматит (всех степеней тяжести); образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечно-кожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести); нечасто - образование желудочно-кишечных свищей ?3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и ?3 степени тяжести, включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки ?3 степени тяжести, афтозный стоматит ?3 степени тяжести, боли в прямой кишке ?3 степени тяжести.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто - гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ?3 степени тяжести.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто - протеинурия ?3 степени тяжести; нечасто - нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап/ FOLFIRI , был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.
Общие реакции: очень часто - астенические состояния (всех степеней тяжести); чувство усталости (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести); часто - астенические состояния (?3 степени тяжести); нечасто - нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и ?3 степени тяжести).
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности ACT , АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто - повышение активности ACT , АЛТ ?3 степени тяжести, снижение массы тела ?3 степени тяжести.
Частота нежелательных реакций у особых групп пациентов
У пациентов пожилого возраста (?65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.
У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения Залтрапа частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала его применения. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением увеличения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести) на >10%.
Иммуногенность
Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.
Данные о безопасности приема Залтрапа в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 недели или 9 мг/кг 1 раз в 3 недели, отсутствует. Наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.
Специфический антидот для препарата отсутствует. В случае передозировки пациентам требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение артериальной гипертензии и протеинурии. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля за любыми HP.
