Апбрави

Селексипаг

Действующее вещество: Селексипаг 0,8 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал кукурузный, гипролоза низкозамещенная, гипролоза, магния стеарат.

Антиагреганты

Экселла Гмбх и Ко. КГ/Оллпэк Груп АГ/Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Германия)

Препарат Апбрави показан для длительного лечения лёгочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов (ЛАГ, группа I по классификации ВОЗ) II-IV ФК по классификации ВОЗ, с целью предотвращения прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания может включать: смерть, госпитализацию по поводу ЛАГ, начало внутривенного или подкожного введения простаноидов, или другие случаи прогрессирования заболевания (снижение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, ассоциированное с ухудшением симптомов ЛАГ или необходимостью в дополнительной ЛАГ-специфической терапии). Апбрави эффективен в комбинации с АРЭ и/или иФДЭ-5, или в составе тройной терапии с АРЭ и иФДЭ-5, или в монотерапии. Эффективность Апбрави доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, ЛАГ, ассоциированной с компенсированным простым врождённым пороком сердца.

Апбрави применяют внутрь два раза в сутки (утром и вечером), запивая необходимым количеством воды. Для улучшения переносимости рекомендовано принимать Апбрави одновременно с приёмом пищи, а также, в начале каждой фазы титрования дозы, принимать перву ю повышенную дозу вечером. Не следует делить, крошить или разжёвывать таблетки. Слабовидящие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обратиться за помощью к другому человеку на время титрования дозы Апбрави. Титрование дозы. Для каждого пациента с помощью титрования дозы должна быть подобрана индивидуальная максимальная переносимая доза, в диапазоне от 200 мкг два раза в день до 1600 мкг два раза в день (индивидуальная поддерживающая доза). Рекомендуемая начальная доза - 200 мкг два раза в день с интервалом примерно 12 ч между приёмами. Дозу увеличивают с шагом 200 мкг два раза в день, обычно с периодичностью 1 раз в неделю. В начале терапии и в начале каждого этапа повышения дозы рекомендуется принимать первую дозу вечером. Во время титрования дозы могут возникать некоторые нежелательные реакции, связанные с механизмом действия Апбрави (такие как, головная боль, диарея, тошнота и рвота, боль в челюсти, миалгия, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела). Данные нежелательные реакции обычно являются преходящими или купируются симптоматическим лечением. Однако, если пациенту назначена доза, которую он не может переносить, она должна быть снижена до предыдущего уровня. У пациентов, у которых титрование дозы невозможно по причинам, отличным от возникновения нежелательных реакций, обусловленных механизмом действия Апбрави, может быть предпринята вторая попытка титрования дозы до достижения индивидуальной максимальной переносимой дозы, не превышающей 1600 мкг два раза в день. Индивидуальная поддерживающая доза. Максимальная переносимая доза, достигнутая в процессе титрования, должна приниматься на регулярной основе. Если переносимость терапии с применением данной дозы с течением времени ухудшается, может быть назначено симптоматическое лечение и/или снижение дозы до предыдущего уровня. Прерывание применения или отмена препарата. В случае пропуска одной дозы, она должна быть принята как можно ранее. Вместе с тем, не следует принимать пропущенную дозу менее чем за 6 ч до приёма следующей дозы. Если лечение было приостановлено на 3 дня и более, приём Апбрави должен быть возобновлен с применением более низкой дозы с последующим титрованием. Опыт резкой отмены Апбрави у пациентов с ЛАГ ограничен. Не наблюдалось случаев резкого возобновления симптомов. Однако, если было принято решение об отмене Апбрави, отмена должна осуществляться постепенно с последующим назначением альтернативной терапии. Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция режима дозирования препарата у пожилых пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Опыт применения Апбрави у пожилых пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем препарат должен применяться с осторожностью у данной группы пациентов. Нарушение функции печени. Апбрави не должен назначаться пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 200 мкг один раз в день с шагом повышения дозы 200 мкг 1 раз в день с интервалом около 1 недели до возникновения нежелательных реакций, связанных с механизмом действия селексипага, которые не могут переноситься или купироваться соответствующим лечением. Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Нарушение функции почек. Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени не требуется. Не требуется коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 кв.м); титрование дозы должно выполняться с осторожностью у данной группы пациентов. Дети (до 18 лет). Эффективность и безопасность применения Апбрави у детей до 18 лет не установлена.

Повышенная чувствительность к действующему и вспомогательным веществам. Тяжёлая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия. Инфаркт миокарда, перенесённый в течение предшествующих 6 месяцев. Декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача. Тяжёлые нарушения сердечного ритма. Цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесённые в течение предшествующих 3 месяцев. Врождённые или приобретённые пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с ЛАГ. Совместное применение с мощными ингибиторами СYР2С8 (например, гемфиброзилом). Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены). С осторожностью. У пациентов с артериальной гипотензией, у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких, при совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента СYР2С8 (например, клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом), у пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения), у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с нару шением функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 кв. м), у пациентов с гипертиреозом и у женщин детородного возраста. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Данные о применении препарата Апбрави во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных не отмечены прямые или непрямые неблагоприятные эффекты токсического действия на репродуктивную функцию. Селексипаг и его основной метаболит показали в 20-80 раз более низкий потенциал в отношении рецепторов простациклина in vitro для видов животных, используемых при исследовании репродуктивной токсичности, по сравнению с человеческой популяцией. Следовательно, резерв безопасности для потенциальных эффектов, связанных с рецептором простациклина, по влиянию на репродуктивность соответственно ниже, чем для эффектов, не связанных с рецептором простациклина. Апбрави не рекомендуется применять женщинам во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим методы контрацепции. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли селексипаг или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Поскольку доклинические исследования на крысах показали выделение селексипага или его метаболитов с грудным молоком, нельзя исключить потенциальный риск для ребёнка. Апбрави не должен приниматься в период грудного вскармливания. Фертильность. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях на крысах селексипаг в высоких дозах вызывал кратковременное нарушение менструального цикла, которое не оказывало влияния на фертильность. Значимость этого эффекта для человека неизвестна.

Механизм действия. Селексипаг является селективным агонистом простациклиновых (IР) рецепторов, отличным от простациклина и его аналогов. Селексипаг гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита, активность которого примерно в 37 раз превышает активность селексипага. Селексипаг и его активный метаболит являются высокоафинными агонистами IР рецепторов с высокой чувствительностью IР к рецепторам по сравнению с другими рецепторами простаноидов (ЕР1-ЕР4, ОР, FР и ТР). Селективность в отношении, ЕР1, ЕРз, FР и ТР рецепторов важна, так как эти рецепторы отвечают за сократительную активность в желудочно-кишечном тракте и кровеносных сосудах. Селективность в отношении ЕР2, ЕР4 и DР1 рецепторов важна, так как эти рецепторы опосредуют иммуносупрессивные эффекты. Стимулирование селексипагом и его активным метаболитом 1Р рецепторов приводит к вазодилятации, а также антипролиферативному и антифибротическому эффектам. Селексипаг предотвращает ремоделирование сердца и лёгких у крыс с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и вызывает пропорциональное снижение лёгочного и периферического давления, показывая, что периферическая вазодилятация отражает фармакодинамическую эффективность в отношении лёгочных сосудов. Селексипаг не вызывает десенсибилизацию IР рецепторов in vitro и тахифилаксию у крыс. Фармакодинамика. Электрофизиология сердца. Применение повторных доз 800 мкг и 1600 мкг селексипага дважды в день не влияло на сердечную реполяризацию (интервал QТС) или проведение (интервалы РR и QRS) и вызывало умеренное повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Факторы свёртывания крови. Наблюдалось незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме крови; уровень фактора Виллебранда при этом оставался выше нижней границы нормы. Лёгочная гемодинамика. При совместном применении селексипага в индивидуально переносимой дозе с антагонистами эндотелиальных рецепторов (АРЭ) и/или ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) у пациентов с ЛАГ (II-III функциональных классов (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)) достоверно снижалось лёгочное сосудистое сопротивление и повышался сердечный индекс. Фармакокинетика. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита, после применения однократной и повторных доз, была пропорциональной в диапазоне доз до 800 мкг для однократной дозы и до 1800 мкг два раза в день для повторных доз. После применения повторных доз равновесные состояния селексипага и активного метаболита достигаются в течение 3 дней. Кумуляция селексипага или активного метаболита в плазме крови после применения повторных доз не наблюдалась. У здоровых добровольцев вариабельность степени воздействия (площадь под кривой «концентрация-время», АUС) между индивидуумами в равновесном состоянии составила 43% и 39% для селексипага и активного метаболита, соответственно. Индивидуальная вариабельность АUС составила 24% и 19% для селексипага и активного метаболита, соответственно. АUС селексипага и его активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев была сходной. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и не изменялась с течением времени. Абсорбция. Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. Максимальная концентрация селексипага и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения достигается в течение 1-3 ч и 3-4 ч, соответственно. Абсолютная биодоступность селексипага у человека составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, так как концентрации активного метаболита в плазме крови являются схожими после перорального и внутривенного введения. АUС селексипага после приёма однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приёме препарата натощак по сравнению с применением во время еды. Распределение. Селексипаг и его активный метаболит высоко связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином). Объём распределения селексипага в равновесном состоянии составляет 11,7 л. Биотрансформация. Селексипаг гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом СYР2С8 и в меньшей степени изоферментом СYРЗА4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGТIАЗ и UGТ2В7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных препарата. У здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ после перорального приёма АUС активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3-4 раза выше по сравнению с неизмененным препаратом. Выведение. Выведение селексипага осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным периодом полувыведения 0,8-2,5 ч. Период полувыведения активного метаболита составляет 6,2-13,5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17,9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приёма препарата и осуществляется преимущественно через кишечник (составляет 93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%). Особые популяции пациентов. Не обнаружено клинически значимого влияния пола, расы, возраста или веса на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 кв.м) наблюдается увеличение АUС селексипага и его активного метаболита в 1,4-1,7 раза. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени АUС селексипага в 2 и 4 раза выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. АUС активного метаболита остаётся практически неизменной у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени и увеличивается в два раза у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Только два пациента с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) принимали селексипаг. АUС селексипага и его активного метаболита у данных пациентов была схожей со степенью воздействия у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). На основании данных моделирования исследования предполагается, что АUС в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), принимающих препарат один раз в день, будет в два раза выше, чем у здоровых добровольцев, принимающих препарат два раза в день. АUС активного метаболита в равновесном состоянии у этих пациентов, принимающих препарат один раз в день, должна быть сходной с АUС у здоровых добровольцев, принимающих препарат два раза в день. Предполагаемая AUС в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) является схожей с пациентами с нарушением функции печени средней степени, принимающими препарат один раз в день.

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями являются головная боль, диарея, тошнота, рвота, боль в челюсти, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела. Данные реакции наиболее часто наблюдаются во время титрования дозы. Большинство данных реакций лёгкой или умеренной интенсивности. Нежелательные реакции, отмеченные в ходе применения селексипага: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, cнижение гемоглобина. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гипертиреоз, снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, снижение веса. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль*. Нарушения со стороны сердца: нечасто - синусовая тахикардия. Сосудистые нарушения: очень часто - приливы крови к лицу и верхней половине тела; часто - артериальная гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит (неинфекционной природы); часто - заложенность носа. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея*, рвота*, тошнота*; часто - боль в животе. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, крапивница, эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в челюсти*, миалгия*, артралгия*, боль в конечностях*. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль. *смотрите подраздел Описание отдельных нежелательных реакций. Описание отдельных нежелательных реакции. Фармакологические эффекты, связанные с режимом титрования дозы и режимом поддерживающей терапии. Нежелательные реакции. Головная боль: титрование дозы - 64%; поддерживающая терапия - 40%. Диарея: титрование дозы - 36%; поддерживающая терапия - 30%. Тошнота: титрование дозы - 29%; поддерживающая терапия -20%. Боль в челюсти: титрование дозы - 26%; поддерживающая терапия - 21%. Миалгия: титрование дозы - 15%; поддерживающая терапия - 9%. Боль в конечностях: титрование дозы - 14%; поддерживающая терапия - 13%. Рвота: титрование дозы - 14%; поддерживающая терапия - 8%. Приливы крови к лицу и верхней половине тела: титрование дозы - 11%; поддерживающая терапия -3 %. Артралгия: титрование дозы - 7%; поддерживающая терапия - 5%. Данные нежелательные реакции обычно являются транзиторными или купируются симптоматическим лечением. 7,5% пациентов в группе селексипага прекратили лечение вследствие нежелательных реакций. В клинической практике нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта купировались противодиарейными и противорвотными препаратами, препаратами для устранения тошноты и/или препаратами для лечения функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Нежелательные реакции, связанные с болью, наиболее часто купировались анальгетиками (такими как парацетамол). Снижение гемоглобина. В клиническом исследовании у пациентов с ЛАГ при применении селексипага среднее абсолютное изменение уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем составило от -0,34 до -0,02 г/дл, снижение уровня гемоглобина ниже 10 г/дл наблюдалось у 8,6% пациентов. Гипертиреоз. В клиническом исследовании у пациентов с ЛАГ при применении селексипага гипертиреоз наблюдался у 1,6% пациентов. Снижение медианы (до -0,3 МЕ/л по сравнению с медианой исходного уровня на момент включения в исследования 2,5 МЕ/л) ТТГ наблюдалось у пациентов в группе селексипага в большинстве регулярных визитов. Повышение ЧСС. Транзиторное повышение среднего значения ЧСС на 3-4 уд/мин наблюдается через 2-4 ч после приёма дозы препарата.

Сообщалось об отдельных случаях передозировки при приёме доз до 3200 мкг, следствием которой являлась только лёгкая транзиторная тошнота. В случае передозировки, показана соответствующая поддерживающая терапия. Маловероятно, что диализ будет эффективным по причине высокой связи селексипага и его активного метаболита с белками плазмы крови.

Селексипаг гидролизуется до его активного метаболита карбоксилэстеразами. Селексипаг и его активный метаболит подвергаются окислительному метаболизму в основном изоферментом СYР2С8 и в меньшей степени изоферментом СYРЗА4. Конъюгация активного метаболита с глюкуроновой кислотой катализируется изоферментами UGIАЗ и UGТ2В7. Селексипаг и его активный метаболит являются субстратами изоферментов ОАТРIВI и ОАТР1ВЗ. Селексипаг является слабым субстратом эффлюксного насоса Р- гликопротеина. Активный метаболит селексипага является слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы. Варфарин не оказывает влияния на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита. Ингибиторы изофермента СYР2С8. Сопутствующее применение 600 мг гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента СYР2С8, два раза в день увеличивает АUС селексипага примерно в два раза, в то время как АUС активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение Апбрави с мощными ингибиторами изофермента СYР2С8 (например, гемфиброзилом) противопоказано. Влияние умеренных ингибиторов изофермента СYР2С8 (например, клопидогрела, деферазирокса, терифлуномида) на степень воздействия селексипага и его активного метаболита не изучалось. Так как потенциальное фармакокинетическое взаимодействие исключить нельзя, следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы Апбрави в случае совместного назначения с умеренным ингибитором изофермента СYР2С8 или его отмены. Индукторы изофермента СYР2С8. Сопутствующее применение 600 мкг рифампицина, индуктора изофермента СYР2С8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGТ)), один раз в день не оказывает влияния на А1Л2 селексипага, однако приводит к снижению АUС его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага в случае совместного применения с индукторами изофермента СYР2С8 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином). Ингибиторы изоферментов UGTIАЗ и UGТ2В7. Влияние мощных ингибиторов изоферментов UGTIАЗ и UGТ2В7 (вальпроевой кислоты, пробенецида, флуконазола) на АUС селексипага и его активного метаболита не изучалось. Так как потенциальное фармакокинетическое взаимодействие исключить нельзя, следует соблюдать осторожность при совместном применении данных лекарственных препаратов с Апбрави. Ингибиторы и индукторы изофермента СYРЗА4. Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора СYРЗА4, два раза в день увеличивает АUС селексипага примерно в два раза, в то время как АUС его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологическая активность активного метаболита в 37 раз выше активности селексипага, данное влияние не является клинически значимым. Вследствие того, что мощный ингибитор изофермента СYРЗА4 не оказывает влияния на фармакокинетику активного метаболита, показывая, что путь метаболизма с участием изофермента СYРЗА4 не является ключевым в выведении активного метаболита, не ожидается влияния индукторов изофермента СYРЗА4 на фармакокинетику активного метаболита. ЛАГ-специфическая терапия. Применение селексипага в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 приводит к снижению АUС активного метаболита селексипага на 30%. Ингибиторы белков-переносчиков (лопинавир/ритонавир). Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ) и Р- гликопротеина, два раза в день увеличивает АUС селексипага примерно в два раза, в то время как АUС его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологический эффект обусловлен в основном активным метаболитом селексипага, данное влияние не является клинически значимым. Влияние селексипага на другие лекарственные средства. Селексипаг и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не ингибируют и не индуцируют ферменты цитохрома Р450 и белки-транспортёры. Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов. Селексипаг является ингибитором агрегации тромбоцитов in vitro. Повышенный риск кровотечений при приёме селексипага не наблюдается, в том числе, когда препарат принимается совместно с ангикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов. Селексипаг в дозе 400 мкг два раза в день не изменяет АUС S-варфарина (субстрат изофермента СYР2С9) и R-варфарина (субстрат изофермента СYРЗА4) после приёма однократной дозы 20 мг варфарина. Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение (МНО) не изменялся при совместном применении с селексипагом. Мидазолам. В равновесном состоянии после титрования дозы до 1600 мкг дважды в день, не наблюдается клинически значимого изменения АUС мидозалама, субстрата изофермента СYРЗА4 в кишечнике и печени, или его метаболита, 1-гидроксимидазолама. Совместное применение селексипага с субстратами изофермента СYРЗА4 не требует коррекции дозы. Гормональные контрацептивы. Исследований лекарственного взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводилось. Так как селексипаг не оказывает влияния на АUС субстратов изофермента СYРЗА4 (мидазолама и R-варфарина) или субстрата изофермента СYР2С9 (S-варфарина), снижения эффективности гормональных контрацептивов при совместном применении с селексипагом не ожидается.

Артериальная гипотензия. Апбрави обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения Апбрави следует тщательно оценить, могут ли определённые патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжёлой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией). Гипертиреоз. У некоторых пациентов, получающих Апбрави, может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы. Веноокклюзионная болезнь лёгких. Сообщалось о случаях отёка лёгких при применении вазодилятаторов (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких. Следовательно, в случае появления признаков отёка лёгких при приёме Апбрави у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни лёгких. В слу чае подтверждения диагноза, лечение Апбрави должно быть прекращено. Умеренные ингибиторы изофермента СYР2С8. Совместное применение селексипага с умеренными ингибиторами изофермента СYР2С8 (например, клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом) может приводить к увеличению АUС селексипага и его активного метаболита. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы селексипага в случае совместного назначения умеренного ингибитора изофермента СYР2С8 или его отмены. Пожилые пациенты (старше 65 лет). Опыт применения селексипага у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем Апбрави должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов. Нарушение функции печени. Опыт применения селексипагау пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем Апбрави не показан для лечения данной группы пациентов. АUС селексипага и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени Апбрави должен применяться один раз в день. Нарушение функции почек. Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 кв.м) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения Апбрави у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем Апбрави не должен применяться у данной группы пациентов. Женщины детородного возраста. Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время приёма селексипага. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Апбрави в малой степени влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций селексипага (такие как головная боль или гипотензия) должны быть приняты во внимание при рассмотрении способности пациента управлять транспортными средствами или механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С.

Селексипаг

Действующее вещество: Селексипаг 0,2 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал кукурузный, гипролоза низкозамещенная, гипролоза, магния стеарат.

Антиагреганты

Экселла Гмбх и Ко. КГ/Оллпэк Груп АГ/Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Германия)

Препарат Апбрави показан для длительного лечения лёгочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов (ЛАГ, группа I по классификации ВОЗ) II-IV ФК по классификации ВОЗ, с целью предотвращения прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания может включать: смерть, госпитализацию по поводу ЛАГ, начало внутривенного или подкожного введения простаноидов, или другие случаи прогрессирования заболевания (снижение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, ассоциированное с ухудшением симптомов ЛАГ или необходимостью в дополнительной ЛАГ-специфической терапии). Апбрави эффективен в комбинации с АРЭ и/или иФДЭ-5, или в составе тройной терапии с АРЭ и иФДЭ-5, или в монотерапии. Эффективность Апбрави доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, ЛАГ, ассоциированной с компенсированным простым врождённым пороком сердца.

Апбрави применяют внутрь два раза в сутки (утром и вечером), запивая необходимым количеством воды. Для улучшения переносимости рекомендовано принимать Апбрави одновременно с приёмом пищи, а также, в начале каждой фазы титрования дозы, принимать перву ю повышенную дозу вечером. Не следует делить, крошить или разжёвывать таблетки. Слабовидящие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обратиться за помощью к другому человеку на время титрования дозы Апбрави. Титрование дозы. Для каждого пациента с помощью титрования дозы должна быть подобрана индивидуальная максимальная переносимая доза, в диапазоне от 200 мкг два раза в день до 1600 мкг два раза в день (индивидуальная поддерживающая доза). Рекомендуемая начальная доза - 200 мкг два раза в день с интервалом примерно 12 ч между приёмами. Дозу увеличивают с шагом 200 мкг два раза в день, обычно с периодичностью 1 раз в неделю. В начале терапии и в начале каждого этапа повышения дозы рекомендуется принимать первую дозу вечером. Во время титрования дозы могут возникать некоторые нежелательные реакции, связанные с механизмом действия Апбрави (такие как, головная боль, диарея, тошнота и рвота, боль в челюсти, миалгия, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела). Данные нежелательные реакции обычно являются преходящими или купируются симптоматическим лечением. Однако, если пациенту назначена доза, которую он не может переносить, она должна быть снижена до предыдущего уровня. У пациентов, у которых титрование дозы невозможно по причинам, отличным от возникновения нежелательных реакций, обусловленных механизмом действия Апбрави, может быть предпринята вторая попытка титрования дозы до достижения индивидуальной максимальной переносимой дозы, не превышающей 1600 мкг два раза в день. Индивидуальная поддерживающая доза. Максимальная переносимая доза, достигнутая в процессе титрования, должна приниматься на регулярной основе. Если переносимость терапии с применением данной дозы с течением времени ухудшается, может быть назначено симптоматическое лечение и/или снижение дозы до предыдущего уровня. Прерывание применения или отмена препарата. В случае пропуска одной дозы, она должна быть принята как можно ранее. Вместе с тем, не следует принимать пропущенную дозу менее чем за 6 ч до приёма следующей дозы. Если лечение было приостановлено на 3 дня и более, приём Апбрави должен быть возобновлен с применением более низкой дозы с последующим титрованием. Опыт резкой отмены Апбрави у пациентов с ЛАГ ограничен. Не наблюдалось случаев резкого возобновления симптомов. Однако, если было принято решение об отмене Апбрави, отмена должна осуществляться постепенно с последующим назначением альтернативной терапии. Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция режима дозирования препарата у пожилых пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Опыт применения Апбрави у пожилых пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем препарат должен применяться с осторожностью у данной группы пациентов. Нарушение функции печени. Апбрави не должен назначаться пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 200 мкг один раз в день с шагом повышения дозы 200 мкг 1 раз в день с интервалом около 1 недели до возникновения нежелательных реакций, связанных с механизмом действия селексипага, которые не могут переноситься или купироваться соответствующим лечением. Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Нарушение функции почек. Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени не требуется. Не требуется коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 кв.м); титрование дозы должно выполняться с осторожностью у данной группы пациентов. Дети (до 18 лет). Эффективность и безопасность применения Апбрави у детей до 18 лет не установлена.

Повышенная чувствительность к действующему и вспомогательным веществам. Тяжёлая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия. Инфаркт миокарда, перенесённый в течение предшествующих 6 месяцев. Декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача. Тяжёлые нарушения сердечного ритма. Цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесённые в течение предшествующих 3 месяцев. Врождённые или приобретённые пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с ЛАГ. Совместное применение с мощными ингибиторами СYР2С8 (например, гемфиброзилом). Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены). С осторожностью. У пациентов с артериальной гипотензией, у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких, при совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента СYР2С8 (например, клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом), у пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения), у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с нару шением функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 кв. м), у пациентов с гипертиреозом и у женщин детородного возраста. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Данные о применении препарата Апбрави во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных не отмечены прямые или непрямые неблагоприятные эффекты токсического действия на репродуктивную функцию. Селексипаг и его основной метаболит показали в 20-80 раз более низкий потенциал в отношении рецепторов простациклина in vitro для видов животных, используемых при исследовании репродуктивной токсичности, по сравнению с человеческой популяцией. Следовательно, резерв безопасности для потенциальных эффектов, связанных с рецептором простациклина, по влиянию на репродуктивность соответственно ниже, чем для эффектов, не связанных с рецептором простациклина. Апбрави не рекомендуется применять женщинам во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим методы контрацепции. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли селексипаг или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Поскольку доклинические исследования на крысах показали выделение селексипага или его метаболитов с грудным молоком, нельзя исключить потенциальный риск для ребёнка. Апбрави не должен приниматься в период грудного вскармливания. Фертильность. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях на крысах селексипаг в высоких дозах вызывал кратковременное нарушение менструального цикла, которое не оказывало влияния на фертильность. Значимость этого эффекта для человека неизвестна.

Механизм действия. Селексипаг является селективным агонистом простациклиновых (IР) рецепторов, отличным от простациклина и его аналогов. Селексипаг гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита, активность которого примерно в 37 раз превышает активность селексипага. Селексипаг и его активный метаболит являются высокоафинными агонистами IР рецепторов с высокой чувствительностью IР к рецепторам по сравнению с другими рецепторами простаноидов (ЕР1-ЕР4, ОР, FР и ТР). Селективность в отношении, ЕР1, ЕРз, FР и ТР рецепторов важна, так как эти рецепторы отвечают за сократительную активность в желудочно-кишечном тракте и кровеносных сосудах. Селективность в отношении ЕР2, ЕР4 и DР1 рецепторов важна, так как эти рецепторы опосредуют иммуносупрессивные эффекты. Стимулирование селексипагом и его активным метаболитом 1Р рецепторов приводит к вазодилятации, а также антипролиферативному и антифибротическому эффектам. Селексипаг предотвращает ремоделирование сердца и лёгких у крыс с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и вызывает пропорциональное снижение лёгочного и периферического давления, показывая, что периферическая вазодилятация отражает фармакодинамическую эффективность в отношении лёгочных сосудов. Селексипаг не вызывает десенсибилизацию IР рецепторов in vitro и тахифилаксию у крыс. Фармакодинамика. Электрофизиология сердца. Применение повторных доз 800 мкг и 1600 мкг селексипага дважды в день не влияло на сердечную реполяризацию (интервал QТС) или проведение (интервалы РR и QRS) и вызывало умеренное повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Факторы свёртывания крови. Наблюдалось незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме крови; уровень фактора Виллебранда при этом оставался выше нижней границы нормы. Лёгочная гемодинамика. При совместном применении селексипага в индивидуально переносимой дозе с антагонистами эндотелиальных рецепторов (АРЭ) и/или ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) у пациентов с ЛАГ (II-III функциональных классов (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)) достоверно снижалось лёгочное сосудистое сопротивление и повышался сердечный индекс. Фармакокинетика. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита, после применения однократной и повторных доз, была пропорциональной в диапазоне доз до 800 мкг для однократной дозы и до 1800 мкг два раза в день для повторных доз. После применения повторных доз равновесные состояния селексипага и активного метаболита достигаются в течение 3 дней. Кумуляция селексипага или активного метаболита в плазме крови после применения повторных доз не наблюдалась. У здоровых добровольцев вариабельность степени воздействия (площадь под кривой «концентрация-время», АUС) между индивидуумами в равновесном состоянии составила 43% и 39% для селексипага и активного метаболита, соответственно. Индивидуальная вариабельность АUС составила 24% и 19% для селексипага и активного метаболита, соответственно. АUС селексипага и его активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев была сходной. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и не изменялась с течением времени. Абсорбция. Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. Максимальная концентрация селексипага и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения достигается в течение 1-3 ч и 3-4 ч, соответственно. Абсолютная биодоступность селексипага у человека составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, так как концентрации активного метаболита в плазме крови являются схожими после перорального и внутривенного введения. АUС селексипага после приёма однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приёме препарата натощак по сравнению с применением во время еды. Распределение. Селексипаг и его активный метаболит высоко связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином). Объём распределения селексипага в равновесном состоянии составляет 11,7 л. Биотрансформация. Селексипаг гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом СYР2С8 и в меньшей степени изоферментом СYРЗА4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGТIАЗ и UGТ2В7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных препарата. У здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ после перорального приёма АUС активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3-4 раза выше по сравнению с неизмененным препаратом. Выведение. Выведение селексипага осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным периодом полувыведения 0,8-2,5 ч. Период полувыведения активного метаболита составляет 6,2-13,5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17,9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приёма препарата и осуществляется преимущественно через кишечник (составляет 93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%). Особые популяции пациентов. Не обнаружено клинически значимого влияния пола, расы, возраста или веса на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 кв.м) наблюдается увеличение АUС селексипага и его активного метаболита в 1,4-1,7 раза. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени АUС селексипага в 2 и 4 раза выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. АUС активного метаболита остаётся практически неизменной у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени и увеличивается в два раза у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Только два пациента с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) принимали селексипаг. АUС селексипага и его активного метаболита у данных пациентов была схожей со степенью воздействия у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). На основании данных моделирования исследования предполагается, что АUС в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), принимающих препарат один раз в день, будет в два раза выше, чем у здоровых добровольцев, принимающих препарат два раза в день. АUС активного метаболита в равновесном состоянии у этих пациентов, принимающих препарат один раз в день, должна быть сходной с АUС у здоровых добровольцев, принимающих препарат два раза в день. Предполагаемая AUС в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) является схожей с пациентами с нарушением функции печени средней степени, принимающими препарат один раз в день.

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями являются головная боль, диарея, тошнота, рвота, боль в челюсти, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела. Данные реакции наиболее часто наблюдаются во время титрования дозы. Большинство данных реакций лёгкой или умеренной интенсивности. Нежелательные реакции, отмеченные в ходе применения селексипага: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, cнижение гемоглобина. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гипертиреоз, снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, снижение веса. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль*. Нарушения со стороны сердца: нечасто - синусовая тахикардия. Сосудистые нарушения: очень часто - приливы крови к лицу и верхней половине тела; часто - артериальная гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит (неинфекционной природы); часто - заложенность носа. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея*, рвота*, тошнота*; часто - боль в животе. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, крапивница, эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в челюсти*, миалгия*, артралгия*, боль в конечностях*. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль. *смотрите подраздел Описание отдельных нежелательных реакций. Описание отдельных нежелательных реакции. Фармакологические эффекты, связанные с режимом титрования дозы и режимом поддерживающей терапии. Нежелательные реакции. Головная боль: титрование дозы - 64%; поддерживающая терапия - 40%. Диарея: титрование дозы - 36%; поддерживающая терапия - 30%. Тошнота: титрование дозы - 29%; поддерживающая терапия -20%. Боль в челюсти: титрование дозы - 26%; поддерживающая терапия - 21%. Миалгия: титрование дозы - 15%; поддерживающая терапия - 9%. Боль в конечностях: титрование дозы - 14%; поддерживающая терапия - 13%. Рвота: титрование дозы - 14%; поддерживающая терапия - 8%. Приливы крови к лицу и верхней половине тела: титрование дозы - 11%; поддерживающая терапия -3 %. Артралгия: титрование дозы - 7%; поддерживающая терапия - 5%. Данные нежелательные реакции обычно являются транзиторными или купируются симптоматическим лечением. 7,5% пациентов в группе селексипага прекратили лечение вследствие нежелательных реакций. В клинической практике нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта купировались противодиарейными и противорвотными препаратами, препаратами для устранения тошноты и/или препаратами для лечения функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Нежелательные реакции, связанные с болью, наиболее часто купировались анальгетиками (такими как парацетамол). Снижение гемоглобина. В клиническом исследовании у пациентов с ЛАГ при применении селексипага среднее абсолютное изменение уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем составило от -0,34 до -0,02 г/дл, снижение уровня гемоглобина ниже 10 г/дл наблюдалось у 8,6% пациентов. Гипертиреоз. В клиническом исследовании у пациентов с ЛАГ при применении селексипага гипертиреоз наблюдался у 1,6% пациентов. Снижение медианы (до -0,3 МЕ/л по сравнению с медианой исходного уровня на момент включения в исследования 2,5 МЕ/л) ТТГ наблюдалось у пациентов в группе селексипага в большинстве регулярных визитов. Повышение ЧСС. Транзиторное повышение среднего значения ЧСС на 3-4 уд/мин наблюдается через 2-4 ч после приёма дозы препарата.

Сообщалось об отдельных случаях передозировки при приёме доз до 3200 мкг, следствием которой являлась только лёгкая транзиторная тошнота. В случае передозировки, показана соответствующая поддерживающая терапия. Маловероятно, что диализ будет эффективным по причине высокой связи селексипага и его активного метаболита с белками плазмы крови.

Селексипаг гидролизуется до его активного метаболита карбоксилэстеразами. Селексипаг и его активный метаболит подвергаются окислительному метаболизму в основном изоферментом СYР2С8 и в меньшей степени изоферментом СYРЗА4. Конъюгация активного метаболита с глюкуроновой кислотой катализируется изоферментами UGIАЗ и UGТ2В7. Селексипаг и его активный метаболит являются субстратами изоферментов ОАТРIВI и ОАТР1ВЗ. Селексипаг является слабым субстратом эффлюксного насоса Р- гликопротеина. Активный метаболит селексипага является слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы. Варфарин не оказывает влияния на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита. Ингибиторы изофермента СYР2С8. Сопутствующее применение 600 мг гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента СYР2С8, два раза в день увеличивает АUС селексипага примерно в два раза, в то время как АUС активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение Апбрави с мощными ингибиторами изофермента СYР2С8 (например, гемфиброзилом) противопоказано. Влияние умеренных ингибиторов изофермента СYР2С8 (например, клопидогрела, деферазирокса, терифлуномида) на степень воздействия селексипага и его активного метаболита не изучалось. Так как потенциальное фармакокинетическое взаимодействие исключить нельзя, следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы Апбрави в случае совместного назначения с умеренным ингибитором изофермента СYР2С8 или его отмены. Индукторы изофермента СYР2С8. Сопутствующее применение 600 мкг рифампицина, индуктора изофермента СYР2С8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGТ)), один раз в день не оказывает влияния на А1Л2 селексипага, однако приводит к снижению АUС его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага в случае совместного применения с индукторами изофермента СYР2С8 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином). Ингибиторы изоферментов UGTIАЗ и UGТ2В7. Влияние мощных ингибиторов изоферментов UGTIАЗ и UGТ2В7 (вальпроевой кислоты, пробенецида, флуконазола) на АUС селексипага и его активного метаболита не изучалось. Так как потенциальное фармакокинетическое взаимодействие исключить нельзя, следует соблюдать осторожность при совместном применении данных лекарственных препаратов с Апбрави. Ингибиторы и индукторы изофермента СYРЗА4. Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора СYРЗА4, два раза в день увеличивает АUС селексипага примерно в два раза, в то время как АUС его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологическая активность активного метаболита в 37 раз выше активности селексипага, данное влияние не является клинически значимым. Вследствие того, что мощный ингибитор изофермента СYРЗА4 не оказывает влияния на фармакокинетику активного метаболита, показывая, что путь метаболизма с участием изофермента СYРЗА4 не является ключевым в выведении активного метаболита, не ожидается влияния индукторов изофермента СYРЗА4 на фармакокинетику активного метаболита. ЛАГ-специфическая терапия. Применение селексипага в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 приводит к снижению АUС активного метаболита селексипага на 30%. Ингибиторы белков-переносчиков (лопинавир/ритонавир). Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ) и Р- гликопротеина, два раза в день увеличивает АUС селексипага примерно в два раза, в то время как АUС его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологический эффект обусловлен в основном активным метаболитом селексипага, данное влияние не является клинически значимым. Влияние селексипага на другие лекарственные средства. Селексипаг и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не ингибируют и не индуцируют ферменты цитохрома Р450 и белки-транспортёры. Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов. Селексипаг является ингибитором агрегации тромбоцитов in vitro. Повышенный риск кровотечений при приёме селексипага не наблюдается, в том числе, когда препарат принимается совместно с ангикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов. Селексипаг в дозе 400 мкг два раза в день не изменяет АUС S-варфарина (субстрат изофермента СYР2С9) и R-варфарина (субстрат изофермента СYРЗА4) после приёма однократной дозы 20 мг варфарина. Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение (МНО) не изменялся при совместном применении с селексипагом. Мидазолам. В равновесном состоянии после титрования дозы до 1600 мкг дважды в день, не наблюдается клинически значимого изменения АUС мидозалама, субстрата изофермента СYРЗА4 в кишечнике и печени, или его метаболита, 1-гидроксимидазолама. Совместное применение селексипага с субстратами изофермента СYРЗА4 не требует коррекции дозы. Гормональные контрацептивы. Исследований лекарственного взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводилось. Так как селексипаг не оказывает влияния на АUС субстратов изофермента СYРЗА4 (мидазолама и R-варфарина) или субстрата изофермента СYР2С9 (S-варфарина), снижения эффективности гормональных контрацептивов при совместном применении с селексипагом не ожидается.

Артериальная гипотензия. Апбрави обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения Апбрави следует тщательно оценить, могут ли определённые патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжёлой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией). Гипертиреоз. У некоторых пациентов, получающих Апбрави, может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы. Веноокклюзионная болезнь лёгких. Сообщалось о случаях отёка лёгких при применении вазодилятаторов (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких. Следовательно, в случае появления признаков отёка лёгких при приёме Апбрави у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни лёгких. В слу чае подтверждения диагноза, лечение Апбрави должно быть прекращено. Умеренные ингибиторы изофермента СYР2С8. Совместное применение селексипага с умеренными ингибиторами изофермента СYР2С8 (например, клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом) может приводить к увеличению АUС селексипага и его активного метаболита. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы селексипага в случае совместного назначения умеренного ингибитора изофермента СYР2С8 или его отмены. Пожилые пациенты (старше 65 лет). Опыт применения селексипага у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем Апбрави должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов. Нарушение функции печени. Опыт применения селексипагау пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем Апбрави не показан для лечения данной группы пациентов. АUС селексипага и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени Апбрави должен применяться один раз в день. Нарушение функции почек. Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 кв.м) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения Апбрави у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем Апбрави не должен применяться у данной группы пациентов. Женщины детородного возраста. Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время приёма селексипага. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Апбрави в малой степени влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций селексипага (такие как головная боль или гипотензия) должны быть приняты во внимание при рассмотрении способности пациента управлять транспортными средствами или механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С.