Вайдаза пор. лиоф. для приг. инъекц. р-ра 100мг №1

Порошок лиофилизированный для приготовления инъекционного раствора 100мг

Азацитидин

Антиметаболиты - аналоги пиримидина

Препарат вводится подкожно в область плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего. Препарат не должен вводиться в поврежденные, гиперемированные. уплотненные или болезненные участки кожи (в том числе в участки кожи с кровоизлияниями). Перед введением Вайдазы рекомендуется назначить противорвотные препараты. Рекомендуемая начальная доза препарата при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/кв.м поверхности тела, которая вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл). Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания. В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или модификации дозы препарата. Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности. Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до 50,0 х 10000000000/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1 х 10000000000л и ниже. Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях) на, по крайней мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е., количество клеток при восстановлении > надир + (0,5 х [исходное количество -надир]). Больные, с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов >3,0 х 10000000000/л, абсолютного количества нейтрофилов >1,5 х 10000000000/л, количества тромбоцитов >75,0х 10000000000/л. Если на фоне лечения препаратом Вайдаза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменение дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого значения в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям изложенным ниже. При использовании измененной дозы продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней. Больные с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов <3,0 х 10000000000/л, абсолютного количества нейтрофилов <1,5 х )10000000000/л, количества тромбоцитов <75,0х 10000000000/л. Если перед очередным курсом лечения препаратом Вайдаза наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного количества нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата и его доза не должны меняться. Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50% порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференцировки клеточных ростков, очередной курс лечения препаратом должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, изменение дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения >50% не требуется изменения дозы препарата. После изменения дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней. Особенности использования у отдельных групп пациентов. Применение у пациентов с нарушениями функций ночек. Специальных исследований у больных с нарушением функции почек не проводилось. Больные с тяжелой почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Не требуется изменять начальную дозу препарата у больных с нарушениями функции почек (например, исходная концентрация креатинина сыворотки крови или концентрация мочевины в крови в 2 раза больше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация бикарбоната менее 20 ммоль/л). Последующее изменение дозы базируется на результатах исследования гематологических параметров и показателей функции почек. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 или более раза от исходных значений или выше ВГН очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50%. Применение у пациентов с нарушениями функций печени. Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории больных не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующее изменение дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Пожилые пациенты. Пожилым больным не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек. Дети и подростки. Препарат не рекомендуется назначать детям младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта. Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекции. Содержимое флакона с препаратом растворяется в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/1 мл. После добавления во флакон воды для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. При необходимой дозе, превышающей 100 мг, используются 2 флакона с препаратом. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого энергично покатайте шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25 С. Не используйте препарат, если он содержит крупные частицы. Для проведения подкожной инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом игла вводится под кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90. В одну область вводится не более 4 мл растворенного препарата. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области. Суспензию Вайдаза следует готовить непосредственно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре не более 25 С в течение 45 минут или при температуре от 2 С до оценить по 8 С не более 8 часов. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20-25 С (но не более, чем в течение 30 минут). Если данные временные ограничения превышены, приготовленная суспензия должна быть утилизирована соответствующим образом, и должна быть приготовлена новая суспензия.

Фармакодинамика. Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоетических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают интибирование синтеза ДНК. РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилированне ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена. Доклинические данные о безопасности. Азацитидин индуцирует как генные мутации, так и хромосомные аберрации в бактериальных клетках и клетках млекопитающих in vitro. Клиническая эффекгивность и безопасность Вайдазы была подтверждена результатами много центрового рандомизированного исследования III фазы. У пациентов с миелодиспластическим синдромом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и острым миелолейкозом терапия Вайдазой превосходила современную традиционную терапию по всем критериям эффективности, включая продолжительность жизни и общую частоту ответа на лечение. Фармакокинетика. Абсорбция. После подкожного введения азацитидин быстро абсорбируется; достигая максимальной концентрации 750±403 нг/мл через 0,5 часа после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении составляет 89% по отношению к данному показателю при внутривенном введении на основании результатов определения площади под кривой «концентрация-время»- AUC. При подкожном введении азацнтидина в дозах от 25 до 100 мг/кв.м AUC и Смах изменялись практически пропорционально. Метаболизм. Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза. Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой. Выведение. Азацитидин быстро выводится из организма, его период полувыведения после подкожного введения составляет 41 ± 8 мин. Большая часть азацитидина (50-85%) и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% препарата. Данных о поступлении азацитидина в грудное молоко нет. Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтронению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно- кишечные осложнения (60,6%) включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести) или реакции в месте введения (77.1%; степень тяжести 1-2). К наиболее частым (>2%) серьезным нежелательным реакциям также относятся фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2.3%). Среди других серьезных нежелательных реакций отмечались сепсис на фоне нейтропении, пневмония, тромбоцитопения и кровотечения (например, внутричерепные). Критерии частоты побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000 <1/1000); не очень редко (< 1/10000); частота не установлена (оценить но имеющимся данным невозможно). Со стороны системы кроветворения: очень часто нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто панцитопения. Со стороны органов пищеварения: очень часто диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе, анорексия; часто желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто печеночная недостаточность, прогрессирующая печеночная кома. Со стороны нервной системы: очень часто головокружение, головная боль; часто внутричерепное кровотечение, сонливость. Со стороны сердечно-сосудистой системы. часто повышение или снижение артериального давления, гематомы. Со стороны органов дыхания: очень часто одышка; часто одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке; редко интерстициальные заболевания легких. Со стороны мочевыделительной системы: часто гематурия, почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина; нечасто почечный канальцевый ацидоз. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто петехии, зуд, сыпь, экхимозы; часто пурпура, алопеция, эритема, пятнистая сыпь; нечасто острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто артралгия; часто боли в мышцах и костях, миалгия. Со стороны органа зрения: часто внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву. Инфекции:очень часто пневмония, назофарингит; часто сепсис на фоне нейтропении, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, синусит, фарингит, ринит, простой герпес. Со стороны иммунной системы:нечасто реакции гиперчувствительности. Метаболические расстройства: очень часто анорексия; часто гипокалиемия; редко синдром лизиса опухоли. Нарушения психики: часто спутанность сознания, тревожность, бессонница. Местные реакции: очень часто боль, покраснение и неспецифические реакции в месте введения; часто кровоточивость, кровоизлияние, гематома, уплотнение, воспаление, сыпь, зуд, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и болезненность в месте введения; редко некроз тканей в месте введения. Прочие: очень часто слабость, лихорадка, боли в области грудной клетки; часто уменьшение массы тела, недомогание; редко сопровождались летальным исходом.

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/кв. м, которая превышала рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза. При передозировке рекомендуется мониторировать концентрацию соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Лабораторные тесты. До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения. Сердечно-сосудистые и легочные заболевания. Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, другими выраженными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, не были включены в пилотное регистрационное исследование (AZA-001), поэтому безопасность и эффективность препарата у них не установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких. Поэтому, данной категории больных Вайдазу следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии Вайдазой рекомендуется проводить исследование сердечно-сосудистой и легочной системы. Некротизирующий фасциит. У пациентов, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, терапия препаратом Вайдаза должна быть прекращена, и незамедлительно назначено соответствующее лечение. Гематологическая токсичность. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином являлись гематологические реакции, включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакции отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они с меньшей частотой возникают у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или колониестимулирующего фактора при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении. Развернутый анализ крови должен проводиться для контроля эффективности лечения и возможных побочных реакций, как минимум, перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла доза для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения. Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов, позволяющих диагностировать кровотечение. Инфекции. Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0,8%) и пневмония (2,5%). В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения, а также колониестимулирующего фактора при нейтропении. Кровотечение. У пациентов получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0.8%) и внутричерепные кровотечения (0,5%). Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, в особенности у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, возникшей на фоне лечения. Гиперчувствительность. У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных (0,25%). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение. Побочные реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались в месте инъекции. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные побочные реакции как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема могут потребовать назначения антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов. Нарушения функций печени. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной недостаточности и печеночной комы с летальным исходом. Нарушения функций почек. У пациентов, получавших лечение азацитидином. в редких случаях отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина и почечноканальцевого ацидоза до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке, необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена. Так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, больные с почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных при тошноте и рвоте, антидиаренных при диарее, и слабительных при запоре. Контрацепция. Мужчины и женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения. Вайдаза это цитотоксическое лекарственное средство, с которым, как и с другими токсическими веществами, следует обращаться с осторожностью. Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей, немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистой оболочкой следует тщательно промыть ее водой. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Недостаточно данных о применении азацитндина у беременных. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Учитывая результаты доклинических исследований и механизм действия препарата, азацитидин не должен применяться при беременности, особенно в первом триместре, без крайней необходимости. В каждом конкретном случае польза от лечения должна быть сопоставлена с возможным риском для плода. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью. Влияние на способность управлять автомобилем и работы с механизмами. Азацитидин оказывает незначительное или умеренно выраженное влияние на способность пациента к управлению транспортными средствами и использованию механизмов. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения препаратом, следует воздержаться от выполнения этих видов деятельности при появлении данного нежелательного явления.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 С.