Потарбин таблетки 400мг №60

Пазопаниб

Действующее вещество: Пазопаниба гидрохлорид 433,4 мг (в пересчете на пазопаниб 400,0 мг). Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон-КЗО, магния стеарат.

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназы

ИИХР (Россия)

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР). Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию

Рекомендуемая доза препарата Потарбин составляет 800 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 ч. В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг. Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК > 30 мл/мин не требуется. Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано. Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки. Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано

Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата. Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных). Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных). Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст (в связи с недостаточностью данных). Применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечнососудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QТ, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QТ); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель НLА-В*57:01. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Противопоказано применение препарата Потарбин при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность: По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопаниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов при системной экспозиции меньшей, чем при применении в максимальной рекомендованной дозе у человека - 800 мг (исходя из АUС). Следует информировать беременных, а также пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода. Лактация: Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко, нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препаратом. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом: Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фармакодинамика. Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в т.ч., тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста сосудов (VEGFR) -1, -2, -3; рецепторов фактора роста тромбоцитов (РDGFR)-аlfa и -beta; рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3; рецептора фактора стволовых клеток (Кit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk); лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lск) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (с-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Кit и РDGFR-beta. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения ингибирующей концентрации в 50 % (IC50) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов (VEGFR) -1, -2, -3; фактора роста тромбоцитов (РDGFR)-аlfa и -beta и фактора стволовых клеток (Кit) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно. Фармакокинетика. Всасывание: Максимальная концентрация (Сmах) пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (АUС). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение АUС и Сmах составляли 1,037 мкгхч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения АUС и Сmах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг. Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению АUС и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение АUС(о-72) и Сmах приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение tmах (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 ч по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать. Распределение: Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99 % вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл. Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (Р-gр) и белка резистентности рака молочной железы (ВСКР). Метаболизм: Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом СYРЗА4, а также в незначительной степени изоферментами СYР1А2 и СYР2С8. Выведение: Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (Т1/2) 30,9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками. Пациенты с нарушением функции почек: Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин). Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК > 30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется. Пациенты с нарушением функции печени: У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Сmах 30,9 мкг/мл (12,5 - 47,3 мкг/мл) и АUС(о.24) 841,8 мкгхч/мл (600,4 - 1078 мкгхч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmах 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/мл) и АUС(0-24) 888,2 мкгхч/мл (345,5-1482 мкгхч/мл)). Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от 1,5 до 3 раз выше ВГП независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг 1 раз в сутки. Средние значения Сmах (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и АUС (0-24) (350,0 мкг х ч/мл (131,8 - 487,7 мкг x ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба 1 раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39 % соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг 1 раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МеdDRА. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 и < 1/10); нечасто (> 1/1000 и < 1/100); редко (> 1/10000 и < 1/1000),;очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции (с или без нейтропении); нечасто - инфекции десен. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы: нечасто - боль в новообразованиях. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - полицитемия. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение активности тиреотропных гормонов в крови; нечасто - снижение концентрации глюкозы в крови. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, снижение аппетита; часто - снижение массы тела, гипофосфатемия, обезвоживание; нечасто - гипомагниемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (расстройство вкуса), головная боль; часто - головокружение, периферическая сенсорная нейропатия, парестезия, заторможенность, бессонница; нечасто - гипестезия, сонливость, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - обесцвечивание ресниц, отслойка/разрыв сетчатки. Нарушения со стороны сердца: нечасто - нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия, брадикардия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, удлинение интервала QТ, желудочковая тахикардия типа «пируэт». Нарушения со стороны сосудов: часто - носовое кровотечение, гематурия, ощущение прилива жара к лицу, венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия (в т.ч. с летальным исходом) и тромбоз), «Приливы»; нечасто - кровоизлияние в головной мозг, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из пищевода, легочное кровотечение, геморрагия, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ретроперитонеальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из полости рта, геморроидальное кровотечение, анальное кровотечение, кровотечения из мочевыводящих путей, гипертонический криз; редко - тромботическая микроангиопатия (в т.ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитикоуремический синдром). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - дисфония, диспноэ (одышка), кровохарканье, кашель; нечасто - пневмоторакс, ринорея; редко - интерстициальная болезнь легких/пневмонит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, боль в животе (в т.ч. в эпигастрии и по ходу кишечника), диарея; часто - сухость слизистой оболочки полости рта; метеоризм, вздутие живота, язвенный стоматит, стоматит, повышение активности липазы; нечасто - частая дефекация, рвота с кровью, гематохезия, перфорация толстой кишки, перфорация подвздошной кишки, мелена, панкреатит, перитонит, перфорация желудка или кишечника, образование желудочных и/или кишечных свищей, наружный брюшной свищ. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатотоксичность, отклонение печеночной функции от нормы; нечасто - желтуха, лекарственное поражение печени, печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение цвета волос, пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь; часто - гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, эритема, депигментация кожи, гипопигментация кожи; нечасто - поражения кожи, эксфолиация кожи, генерализованный зуд, поражение ногтей, подошвенная эритема, реакция фотосенсибилизации, везикулярная сыпь, папулезная сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - мышечный спазм, артралгия, миалгия; нечасто - скелетно-мышечная боль. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - меноррагия, метроррагия, влагалищное кровотечение. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ);часто - гипербилирубинемия. Нейтропения. тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонноподошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг. Симптомы. Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-ей степени) и артериальная гипертензия 3-ей степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление нежелательных явлений. Лечение. Симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента СYРЗА4). На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента СYРЗА4, с незначительным участием изоферментов СYР1А2 и СYР2С8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента СYРЗА4 могут изменять метаболизм пазопаниба. Ингибиторы изофермента СYРЗА4, Р-gр и ВСКР. Пазопаниб является субстратом для изофермента СYРЗА4, Р-gр и ВСКР. Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента СYРЗА4 и Р-gр кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений АUС(о-24) и Стах пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины Сmах и АUС пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба. Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента СYРЗА4, Р-gр и ВСКР, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин АUС(0-24) и Сmах последнего примерно на 50-60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента СУРЗА4, Р-gр и ВСКР (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами Р-gр или ВСКР может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами Р-gр или ВСКР, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на Р-gр или ВСКР. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента СYРЗА4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента СYРЗА4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии. В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы. Индукторы изофермента СYРЗА4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами Р-gр или ВСКР может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента СYРЗА4. Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, ЗА4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг 1 раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента СYР1А2), варфарина (субстрат изофермента СYР2С9) или омепразола (субстрат изофермента СYР2С19) у пациентов со злокачественными новообразованиями. Пазопаниб приводил к увеличению средних значений АUС и Сmах мидазолама (субстрат изофермента СYРЗА4) примерно на 30 % и повышению на 33-64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента СYР2D6). Одновременное применение 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки и паклитаксела 80 мг/кв.м (субстрат изоферментов СYРЗА4 и СYР2С8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к повышению АUС и Сmах паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно. Одновременное применение пазопаниба с субстратами изофсрмснтов СYРЗА4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется. Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGTIАI и ОАТРIВI с IC50 1,2 мкмоль и 0,79 мкмоль соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии и UGTIАI и ОАТРIВI. Одновременное применение пазопаниба и симвастатина. Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27% против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно. Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба. Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению АUС и Сmах пазопаниба. Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока. Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (АUС и Сmах). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, 1 раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов Н2-рецепторов, пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, как минимум, за 2 ч до или, по меньшей мере, через 10 ч после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и АСТ, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в Зраза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель НLА-В57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19% пациентов с аллелем НLА-В57:01 против 10% без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака. Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии. Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина < 1,5 x ВГН, а также активностями АЛТ и АСТ < 2 x ВГН. • Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. • Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до Пой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг 1 раз в сутки, с еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. • У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в 2 раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGTIАI. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (некопъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ. Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют. В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы. Артериальная гипертензия (систолическое давление >150мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-му дню и примерно в 90 % - в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС). При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/обратимого ЛЭПС. СОЗЭ/обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ/обратимым ЛЭПС. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит. При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом. Нарушения функции сердца. В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Удлинение интервала QТ и желудочковая тахикардия типа «пируэт». В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QТ и желудочковой тахикардии типа «пируэт». У пациентов с удлинением интервала QТ в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QТ, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба. Артериальный тромбоз. В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы. Тромботическая микроангиопатия. В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии. Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений, в т.ч. с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует применять с осторожностью. В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб следует с осторожностью применять пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей. Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны. В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза. Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы. В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить. В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы. При половых контактах мужчинам, в т.ч. с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приема последней дозы препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами: Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.