Эсбриет капсулы 267мг №270

Фармакодинамика. Механизм действия препарата Эсбриет до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro В ЖИВОТНЫХ моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией). Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это хроническое фиброзирующее и воспали-тельное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1beta). Доказано, что препарат Эсбриет способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы. Препарат Эсбриет ослабляет пролиферацию фибропластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального мат-рикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как: трансформирующий фактор роста бета (ТФР бета) и фактор роста тромбоцитов (ФРТ). Клиническая эффективность препарата Эсбриет изучалась в трех международных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы у пациентов с ИЛФ. В 2-х исследованиях (РIРF 004 и РIРF 006) препарат Эсбриет применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сутки) в течение минимум 72 недель. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сутки, исследование РIРF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72-й недели в процентах. В первом исследовании (РIРF 004) процентное снижение расчетной форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72-й недели лечения было значимо меньше у пациентов, получающих Эсбриет (N=174) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=174; р=0,001). Во втором исследовании (РIРF 006) у пациентов, получавших терапию препаратом Эсбриет, снижалось процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 24-й недели (р<0,001), до 36-й недели (р=0,011) и 48-й недели (р=0,005). На 72-й неделе уменьшение ФЖЕЛ >10% наблюдалось у 20% и 23% пациентов, получающих препарат Эсбриет, и у 35% и 27% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследование, соответственно). Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 72-й недели было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась >50 м у 37% и 33% пациентов, получающих препарат Эсбриет (первое и второе исследование, соответственно), по сравнению с 47% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследования)). В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (РIРF 004 и РIРF 006) показатель смертности в группе терапии препаратом Эсбриет в дозе 2403 мг/сутки составил 7.8% по сравнению с 9.8% в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0,77 [95%-й ДИ, 0,47-1,28]). В третьем исследовании (РIРF 016) препарат Эсбриет применялся в режиме 3 раза в день в течение 52-х недель (первичная конечная точка). Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52-й недели терапии было значительно меньше у пациентов, получающих препарат Эсбриет (N=278), по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=277; р=0,000001). На 52-й неделе уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах >10% или фатальный исход наблюдались у 17% пациентов, получающих препарат Эсбриет, по сравнению с 32% пациентов, получающих плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 52-й недели было значительно меньше у пациентов, получающих препарат Эсбриет, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (26% пациентов, получающих препарат Эсбриет, продемонстрировали уменьшение >50 м по сравнению с 36% пациентов, получающих плацебо). В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м месяце смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии препаратом Эсбриет 2403 мг/сутки (3,5%, 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6,7%, 42 из 624 пациентов), т.е. риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 месяцев (ОР 0,52 [95%-й ДИ, 0,31-0.87], р=0,0107, логарифмический ранговый критерий). Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасности для пациентов. Канцерогенность: Значимых для пациентов изменений не выявлено. Мутагенность: Пирфенидон не продемонстрировал признаков мутагенной или генотоксической активно-сти в стандартной группе тестов и не проявил мутагенности в тестах с ультрафиолетом (УФ). При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка. Нарушение фертильности: У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (>450 мг/кг/сутки) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегуляр¬ных циклов; при высоких дозах (>1000 мг/кг/сутки) удлинялась гестация, и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться. Тератогенностъ: Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательного влияния на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сутки) или кроликов (300 мг/кг/сутки) отсутствуют. Прочее: Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии ультрафиолетовых лучей спектра А и В (УФА/УФВ). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств. Фармакокинетика Всасывание: Прием препарата Эсбриет с пищей приводит к большему снижению максимальной кон-центрации в плазме (Сmах) (на 50%) и меньшему влиянию на площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) по сравнению с приемом препарата натощак. При применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50-66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приема пищи, тогда как значение АUС после приема пищи составило примерно 80-85% от АUС натощак. После приема пищи наблюдалось снижение частоты возникновения нежелательных явлений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением препарата натощак. Таким образом, препарат Эсбриет рекомендуется принимать с пищей для снижения частоты тошноты и головокружения.Биодоступность пирфенидона у людей не определялась. Распределение: Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концен-трациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях. Метаболизм: В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента СYР1А2 с меньшим участием других изоферментов СYР, включая изоферменты СYР2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo К настоящему времени не выявили какой-либо ак-тивности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона. Выведение: Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 мг до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся тер-минальный период полувыведения составлял примерно 2.4 часа. Примерно 80% пирфени-дона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 часов. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси- пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Нарушение функции печени: В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функций печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона (3x267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функций печени. Пирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с легким и умеренным нарушением функций печени и тща-тельно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно, при одновременном приеме ингибиторов изофермента СYР1А2. Нарушение функции почек: У пациентов с нарушением функций почек от легкой до тяжелой степени тяжести не об-наружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно ме- таболизировался до 5-карбокси-пирфенидона, и фармакокинетика этого метаболита изме-нялась у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести или тяжелым наруше-нием функции почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновес-ном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный период полувы- ведения у этих пациентов составляет только 1-2 часа. У пациентов с нарушением функций почек от легкой до тяжелой степени тяжести, получающих пирфенидон, коррекция дозы не требуется. Пирфенидон не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недо-статочностью (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) или с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа. Популяционный фармакокинетический анализ у здоровых добровольцев, пациентов с по-чечной недостаточностью и пациентов с ИЛФ показал отсутствие клинически значимого эффекта возраста, пола или площади поверхности тела на фармакокинетику пирфенидона.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе клинических исследований препа-рата Эсбриет в дозе 2403 мг/сутки по сравнению с плацебо были: тошнота (32,4% и 12,2%, соответственно), сыпь (26,2% и 7,7%), диарея (18,8% и 14,4%), усталость (18,5% и 10,4%), диспепсия (16,1% и 5,0%), анорексия (11,4% и 3,5%), головная боль (10,1% и 7.7%) и реакции фоточувствительности (9,3% и 1,1%). Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхнего дыхательного тракта, инфекции мочевыводящего тракта. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - агранулоцитоз. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - снижение массы тела, снижение аппетита. Нарушения психики: часто - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - голово-кружение, сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, часто - приливы. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, кашель, продуктивный кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диспепсия, тошнота, диарея; часто - рвота, гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь, боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), абдоминальные боли, вздутие живота, метеоризм, ощущение дискомфорта, гастрит, запор. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, гаммаглутаминтрансферазы; редко - повышение концентрации билирубина совместно с повышением концентрации активности АЛТ и АСТ. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, реакции фото-чувствительности; часто - эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость; часто - экстракардиальная боль в груди, астения. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - солнечный ожог.

Клинический опыт, связанный с передозировкой, ограничен. При применении многократных доз препарата Эсбриет у здоровых взрослых добровольцев (12-дневный период увеличения дозы, максимальная доза 4806 мг/сутки) наблюдав¬шиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести, носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям на препарат Эсбриет. В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций, и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Пирфенидон первично метаболизируется посредством изофермента СYР1А2 с небольшим участием других изоферментов СYР, включая СYР2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Флувоксамин и ингибиторы изофермента СYР1А2: Совместное применение препарата Эсбриет и флувоксамина (мощный ингибитор изофер-мента СYР1А2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты СYР [СYР2С9, 2С19 и 2D6]) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Препарат Эсбриет противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина. Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии препаратом Эсбриет и не принимать флувоксамин во время терапии препаратом Эсбриет вследствие снижения клиренса пирфенидона. Мощные и селективные ингибиторы изофермента СYР1А2 способны увеличивать экспо-зицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения препарата Эсбриет с мощными и селективными ингибиторами изофермента СYР1А2, дозу препарата Эсбриет следует снизить до 801 мг/сутки (одна капсула три раза в день). Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления неже-лательных реакций, связанных с терапией препаратом Эсбриет. При необходимости следует отменить терапию препаратом Эсбриет. Одновременное применение препарата Эсбриет и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента СYР1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день, доза препарата Эсбриет должна быть снижена до 1602 мг в сутки (две капсулы три раза в день). Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата Эсбриет и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении препарата Эсбриет и умеренных ингибиторов изофермента СYР1А2. Не следует применять препарат Эсбриет с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента СYР1А2, так и одного или нескольких других изоферментов СYР, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. СYР2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1). Курение и индукторы изофермента СYР1А2: Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента СYР1А2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов. Курение способно усиливать выработку «печеночных» ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию препарата Эсбриет. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента СYР1А2, в том числе курения, в ходе терапии препаратом Эсбриет, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент СYР1А2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента СYР1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном. Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента СYР1А2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Одновременное применение мощных индукторов изофермента СYР1А2 и других изофер-ментов СYР, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных лекарственных препаратов.

Функция печени: у пациентов, получающих терапию препаратом Эсбриет, отмечалось повышение активно-сти АЛТ и АСТ >ЗхВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билиру-бина. Функциональные «печеночные» тесты (АЛТ, АСТ и билирубин) следует проводить до начала терапии препаратом Эсбриет, затем с интервалами один раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами один раз в три месяца. В случае значительного повышения активности «печеночных» трансаминаз дозу препарата Эсбриет следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, АСТ или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы. Реакции фоточувствительности и сыпь: следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии препаратом Эсбриет. Следует проинформиро-вать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Препарат Эсбриет может вызывать головокружение и утомляемость, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с ме-ханизмами.

Хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.